EPIGENÉTICA (Armin Mobarak)

Desde la genética hasta la epigenética

Parece que el papel funcional de la enzima LIMK1 y el gen que lo codifica en la formación de la patología del síndrome de Williams ha sido probada. Sin embargo, ahora hay datos en un análisis a largo plazo de las manifestaciones cognitivas en los mismos pacientes que han sido objetos del estudio desde la infancia hasta la edad adulta. Se ha observado que ambos defectos visuales y lingüísticas se suavizan con la edad. La percepción y la visualización de toda la forma, en lugar de los detalles separados, se convierten en posible; aumentos de inteligencia verbal, mientras evaluativa y colorido emocional se conservan. Por ejemplo, a la edad de nueve años, un niño que se le pidió que haga un dibujo de una bicicleta dibujó detalles separados; es decir, que él percibía sólo partes de la totalidad; sin embargo, a la edad de doce, el mismo niño ya fue capaz de sintetizar todo el objeto y sus partes 

Por lo tanto, el entendimiento original de la función exclusiva de genes que determinan directamente la ruta de acceso a la morfología del cerebro y el comportamiento ha evolucionado a una sugerencia de la importancia de la búsqueda de los factores epigenéticos de la plasticidad del cerebro que afectan a su desarrollo y las funciones que se refleja en el comportamiento cambiante.

Estos hechos han llevado a los científicos a una interpretación diferente de los datos aparentemente contradictorios. Por lo tanto, una imagen clara de la determinación genética al comienzo de la vida (un gen - una enzima - manifestación conductual) se superpone a los diferentes cambios epigenéticos en la acción del gen, dependiendo de la experiencia social (familia y escuela), el estrés y la experiencia individual (aprendizaje, reflejo condicionado).  La investigación sobre el síndrome de Williams, con el apoyo de los datos de resonancia magnética nuclear y la nueva tecnología de la imagen cerebral (que muestra algunas áreas particulares del cerebro que se activan en las pruebas para la tríada de comportamiento), nos ha hecho pensar que el desarrollo individual de los niños  mejora tras la interacción con el medio ambiente.

Las transacciones (interacciones) entre el genotipo y el medio ambiente puede alterar los fenotipos de la enfermedad de una manera espectacular. No conviene olvidar que los sistemas bioconductuales son capaces de adaptación, auto-organización y auto-estabilización a través de los reflejos a las señales ambientales. De acuerdo con los conceptos modernos, tales transacciones conducen a cambios epigenéticos. Se producen no sólo debido a los fenómenos ya conocidos, como la metilación de los promotores de genes y la acetilación de las histonas, sino también debido a un fenómeno nuevo: la regulación de la actividad de los genes denominados no codificantes ncRNAs.

En cuanto al primer aspecto, la epigenética de los cambios en la actividad de los genes con la edad se convierte en un campo independiente de la investigación. Se cree que los genes están "activados" cuando el ADN no está metilado y las histonas están acetilados, y, por el contrario, los genes se "apagan" cuando el ADN está metilado y las histonas no están acetilados. Este es un proceso dinámico que depende de la edad, la dieta y el estrés .

El segundo aspecto es nuevo e inusual. Por lo tanto, estamos siendo testigos de un crecimiento en la investigación en una dirección que contradice el paradigma de la genética molecular establecido. Se ha demostrado que sólo 1,2% de los genes de mamíferos codifican productos de proteínas, mientras que el resto del genoma genera varias clases de ncRNAs. Por esta razón, ha aparecido un nuevo concepto o vía de entendimiento de muchas enfermedades. Según este criterio, las clases conocidas de ncRNAs y los que aún están por descubrir permiten la regulación de la expresión de los genes que codifican las proteínas en condiciones normales y patológicas.

Esta interacción entre los dos "mundos", es decir RNA y proteínas, es la base para una relación flexible entre los genes y el medio ambiente, que es esencial para el funcionamiento del sistema nervioso. Por otra parte, el conjunto de ncRNAs es un dispositivo para la comunicación entre la información digital en los ácidos nucleicos del núcleo de la célula y la información análoga en las proteínas celulares.

El buen funcionamiento de las moléculas ncRNAs, que están predominantemente en el sistema nervioso, ofrece la plasticidad sináptica (la base molecular de la formación de la memoria). Mientras que la memoria a corto plazo (hasta 3 h), se basa en una modificación (generalmente fosforilación) de proteínas pre-existentes; la memoria a medio plazo (2-8 h) depende de la síntesis de nuevas proteínas sobre la base de RNA mensajero pre-existente, es decir, traducción local en dendritas y sinapsis distantes desde el núcleo de la célula nerviosa, regulado por miRNAs. Participan en la formación de miRNA-A "silenciosa" y mRNA complejos específicos para el transporte desde el núcleo hasta la dendrita, que requieren una maquinaria de transporte dotada de los microtúbulos, filamentos de actina y tubulina. 

El transporte dendrítico de los mRNA se puede regular a través de la interacción de los PDZ-dominios de LIMK1 con la tubulina de los microtúbulos. Demos recordar que el desarrollo de las manifestaciones cognitivas del síndrome de Williams implica dos genes que controlan las funciones del citoesqueleto mediante la regulación de la actina ( LIMK1 ) y la red de microtúbulos. Este grupo de mRNAs incluye plantillas para una rápida síntesis local de subunidades de receptor de glutamato, en particular NMDA y GluR, la densidad postsináptica (PSD), proteínas, factores de transcripción, y componentes de una cascada de señales de la remodelación de la actina (LIMK1, cofilina). 

El ejemplo de un mRNA específico del cerebro que regula el desarrollo de la espina dendrítica, afirma una interacción entre miR-134 miRNAs y el mRNA de la proteína LIMK1, la enzima clave en la remodelación de la actina, para crear una traducción local y un complejo "silenciosa" de mRNA que codifica la proteína LIMK1 en las dendritas en respuesta a la actividad neuronal.

El mRNA (es un tipo de RNA interfrente) es la clase más intensamente estudiado de ncRNAs que funciona según el principio de RNA interferente [El RNA interferente es una molécula de RNA que suprime la expresión de genes específicos mediante mecanismos conocidos globalmente como ribointerferencia o interferencia por RNA (RNA interference, RNAi)]. 

Por otra parte, la heterocromatina es una fuente de Small RNAs. Es el factor clave en la regulación epigenética de la expresión génica, el comportamiento de los cromosomas, funciones del sistema nervioso en la salud y la enfermedad, así como transformaciones evolutivas. Modificaciones de la cromatina se coordinan con la activación de cascadas de transcripción en la plasticidad sináptica y directamente relacionadas con las vías de señalización CREB-dependientes.